Journal d'immunologie clinique et cellulaire
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Abstrait

Anticorps anti-protéines citrullinées comme nouveaux médicaments thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde

Renato GS Chirivi, Guido J. Jenniskens et Jos MH Raats

Nous avons développé un nouveau traitement à base d'anticorps pour la polyarthrite rhumatoïde. Dans un modèle murin d'arthrite induite par des anticorps anti-collagène, les anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA) préviennent l'apparition et/ou l'exacerbation de l'inflammation et préviennent ou réduisent fortement les lésions articulaires. Pour le développement de cette nouvelle thérapie, nous nous sommes concentrés sur les épitopes peptidiques citrullinés spécifiques de la polyarthrite rhumatoïde. Un nombre croissant d'études indiquent que les modifications des arginines en résidus de citrulline sont responsables du déclenchement initial de l'auto-immunité et de la rupture de la tolérance. Nous avons identifié un sous-ensemble d'ACPA recombinants humains qui préviennent l'apparition de l'inflammation dans les modèles murins d'arthrite induite par le collagène et d'arthrite induite par les anticorps anti-collagène pour la polyarthrite rhumatoïde. L'administration thérapeutique de ces anticorps a entraîné l'arrêt de l'inflammation et a empêché une nouvelle augmentation de la réponse inflammatoire. L'administration prophylactique a empêché de manière significative l'apparition de l'inflammation. L'analyse histologique des articulations enflammées des souris traitées à l'ACPA a révélé une diminution significative des lésions articulaires par rapport aux animaux témoins. Pour identifier l'épitope thérapeutique différenciant reconnu par l'ACPA thérapeutique (tACPA), nous avons effectué des immunoprécipitations comparatives avec des ACPA thérapeutiques et non thérapeutiques en utilisant des lysats de cellules HEK-293 déiminées par PAD4 humaines, suivies d'une analyse par spectrométrie de masse. L'épitope peptidique différenciant qui n'est reconnu que par les tACPA est un domaine citrulliné de l'histone-2A. Une deuxième génération d'anticorps a été sélectionnée contre ce domaine au moyen de l'affichage de phages et de la génération d'hybridomes. La deuxième génération de tACPA était composée d'inhibiteurs encore plus puissants de la réponse inflammatoire. Nous décrivons ici l'identification d'une série d'anticorps dirigés contre un épitope citrulliné présent dans l'histone-2A murine et humaine. Dans des modèles murins de polyarthrite rhumatoïde, nous démontrons que ces tACPA présentent une forte activité anti-inflammatoire et préviennent l'apparition de gonflements et de lésions articulaires. Nous proposons l'anti-histone-2A tACPA comme nouveau traitement thérapeutique pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.