Journal de la leucémie
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Abstrait

Mutations du domaine kinase Abl chez des patients égyptiens atteints de leucémie myéloïde chronique traités par Imatinib

Yasser H Elnahass, Hossam K Mahmoud, Fahmy T Ali, Mohamed R Mohamed, Mahmoud M Said, Mohamad Abdel Moaty Samra, Mohammed AM Ali, Amir Salem et Wafaa H ElMetnawy

Contexte : Les mutations ponctuelles dans le domaine kinase ABL (AKD) du gène BCR-ABL sont la cause la plus fréquente de résistance aux patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) traités par mésylate d'imatinib (IM). Objectifs : Évaluer la fréquence, le type et l'impact des mutations AKD sur le pronostic dans une cohorte de patients égyptiens atteints de LMC. Patients et méthodes : Des mesures en série du taux de transcriptions BCR-ABL chez 175 patients atteints de LMC traités par IM ont été réalisées en utilisant la réaction en chaîne par polymérase quantitative en temps réel (RQ-PCR). Le dépistage des mutations a été effectué par réaction en chaîne par polymérase d'oligonucléotides spécifique d'allèle (ASO-PCR) chez 72 patients, dont les 42 répondeurs non optimaux ; 28 patients résistants, 18 répondeurs sous-optimaux en plus de 30 patients sélectionnés au hasard avec un taux de transcription stable/en baisse représentant une catégorie de répondeurs optimaux. Résultats : Des mutations AKD ont été détectées chez 16/28 patients résistants (57 %) au moment de l'augmentation > 2 fois du transcrit BCR-ABL et chez aucun des 44 répondeurs optimaux ou sous-optimaux (0 %) avec des niveaux de transcrits décroissants ou stables. Parmi les 16 patients positifs, des mutations P-loop ont été détectées chez 9 patients ; Q252H chez 3 patients (19 %), Y253H chez 2 patients (12 %), Y253F chez 2 patients (12 %) et E255K chez 2 patients (12 %). T315I a été détecté chez 1/16 (6 %) patient. Concernant la mutation non P-loop ; V299L a été détecté chez un patient (6 %), M351T chez 4 patients (25 %), F359V chez 2 patients (12 %). Un patient présentait à la fois des mutations Y253H et E255K. Dix/16 (62 %) patients porteurs de mutations ont connu une progression de la maladie contre 1/56 (2 %) dans le groupe sans mutation (p = 0,001). La survie sans progression (SSP) médiane et la survie globale (SG) du groupe mutation étaient respectivement de 13,5 mois et 37,5 mois contre 42,6 mois dans le groupe sans mutation (p = 0,001). La SSP et la SG estimées à 49 mois chez les patients porteurs de mutations étaient respectivement de 37,5 % et 56,3 % contre 98,2 % chez les porteurs non porteurs de mutations (p < 0,001). Les mutations détectées en phase chronique (PC) étaient principalement non P-loop (5/6, 83 %) tandis que les mutations détectées en phase accélérée (AP) et en crise blastique aiguë (ABC) étaient principalement localisées dans les régions P-loop et gate keeper (8/10, 80 %). Les patients porteurs de mutations P-loop/T315I ont montré une SSP et une SG plus faibles ; 14 mois (7,5-38) et 10 mois (3-40) contre 42 mois (39-45) et 42 mois (9-45) chez les porteurs de mutations non P-loop, respectivement (p = 0,003 et p = 0,017). Conclusion : Une augmentation du transcrit BCR-ABL de > 2 fois chez les patients résistants à l'IM peut signaler une progression qui implique un dépistage des mutations AKD et une planification précoce des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) de deuxième génération. Les mutations P-loop sont significativement associées aux phases avancées de la LMC et à une SG plus faible que les mutations non P-loop. L'ASOPCR est un outil précieux pour la détection des mutations dans les pays où les installations de séquençage ne sont pas disponibles.