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Abstrait

Étude de phase 1 randomisée, contrôlée par placebo et parallèle du nouvel agoniste du récepteur δ activé par les proliférateurs de peroxysomes REN001 chez des volontaires sains pendant et après l'immobilisation des membres

Madhu Davies*, Alejandro Dorenbaum, Shulin Wang, Bettina Mittendorfer

Objectif : Évaluer la sécurité, la tolérance et les effets de l’agoniste du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes δ (PPARδ) REN001 sur la récupération musculaire après immobilisation des membres.

Méthodes : Des adultes en bonne santé éligibles ont été assignés de manière aléatoire, dans un rapport de 1:1, à REN001 100 mg deux fois par jour ou à un placebo pendant 28 jours. Les participants ont été immobilisés avec une genouillère et ont utilisé des béquilles de 1 à 14 jours. Les changements dans la force musculaire, l'expression génétique à partir de biopsies musculaires et la surface transversale musculaire (CSA) dans la jambe immobilisée ont été évalués. Après 14 jours de dosage, l'attelle a été retirée et les sujets ont pris le médicament à l'étude pendant 14 jours supplémentaires, reprenant progressivement une activité physique régulière. Le critère d'évaluation pharmacodynamique principal était le changement entre la valeur initiale et le jour 21 de la force musculaire telle que mesurée par l'extension du genou.

Résultats : Vingt-quatre participants de sexe masculin ont été recrutés et traités, 12 dans chaque groupe de traitement. Quatre participants (16,7 %, 2 dans chaque groupe) ont arrêté prématurément l'étude. Dans le critère d'évaluation principal, les sujets traités par REN001 ont eu des augmentations moyennes plus importantes de la valeur initiale au jour 21 de la force d'extension d'un seul genou par rapport au placebo (mesures répétées de modèles mixtes et valeurs de p d'analyse des covariables de base de modèle mixte dans les deux cas < 0,05). Les individus traités par REN001 ont eu jusqu'à 3,5 fois plus d'augmentations par rapport à la valeur initiale à partir du jour 14 de l'isozyme 4 de la pyruvate déshydrogénase lipoamide kinase, de l'angiopoïétine-like 4 et du membre 34 de la famille des transporteurs de solutés 25, des gènes importants régulés par PPARδ impliqués dans la fonction mitochondriale et la biogenèse. Aucune différence entre les groupes de traitement dans la variation moyenne par rapport à la valeur initiale de la CSA musculaire ou du volume musculaire n'a été observée. Des événements indésirables ont été signalés par 58,3 % des sujets prenant REN001 contre 33,3 % des sujets prenant le placebo ; aucun n’était grave ou sérieux et tous se sont résolus sans séquelles.

Conclusion : REN001 s'est avéré sûr et bien toléré dans cette étude. Les données de cette étude chez l'homme soutiennent la sécurité et l'action présumée des agonistes PPARδ en prévenant l'atrophie musculaire et en augmentant la force musculaire, fournissant une justification pour évaluer REN001 chez les patients atteints de myopathies mitochondriales.