Journal of Glycomics & Lipidomics
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ISSN: 2153-0637
ISSN: 2153-0637
Dan J Sillence
La maladie de Niemann-Pick de type C (NPCD) est une maladie neurodégénérative dévastatrice le plus souvent due à des mutations du gène NPC1 endolysosomal. Les mutations du gène NPC1 sont associées à un transport endocytique altéré via une libération réduite du calcium endolysosomal. L'endocytose et le calcium luminal dépendent d'une acidification endolysosomale correcte et sont contrôlés par les glycolipides dans les neurones, les mélanocytes, la maladie de Gaucher, les vacuoles végétales et C. elegans. Le NB-DNJ (miglustat) est approuvé pour le traitement de la NPCD en tant qu'inhibiteur de la synthase GlcCer pour réduire le GlcCer lysosomal. Cependant, l'augmentation du GlcCer cérébral lorsqu'il est administré à des modèles animaux a conduit à de nombreuses spéculations sur l'inhibition hors cible de la dégradation du GlcCer non lysosomal (GBA2). L'inhibition hors cible de GBA2 a été récemment renforcée par l'utilité d'un inhibiteur de GBA2 plus spécifique, l'AMP-DNM, ainsi que par l'inactivation de GBA2 chez les souris NPCD. Plusieurs études ont montré une augmentation du pH dans les modèles de culture cellulaire NPC. Nous montrons ici que la perturbation du trafic endocytique dans les modèles de culture cellulaire NPCD est associée à une augmentation du pH endolysosomal en utilisant le lysosensor jaune bleu pour marquer tous les compartiments acides. Pour étudier ces phénomènes, nous avons examiné les effets de l'U18666A sur le pH endolysosomal et le transport des glycolipides. Les modèles de culture cellulaire NPCD se sont avérés avoir une augmentation du pH endolysosomal et une inhibition du glucosylcéramide non vésiculaire (GlcCer) mais pas du transport de GalCer. En revanche, l'inhibition de la glucocérébrosidase non lysosomale (GBA2) a diminué le pH endolysosomal dans les cellules normales, a inversé l'augmentation du pH endolysosomal et a restauré le trafic perturbé de BODIPY-LacCer dans les fibroblastes NPCD.