Journal de la leucémie
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Abstrait

Combinaison thérapeutique de Safingol nanoliposomal et de céramide nanoliposomal pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë

Timothy J. Brown, Aileen M. Garcia, Lindsey N. Kissinger, Sriram S. Shanmugavelandy, Xujung Wang1, Myles C. Cabot, Mark Kester, David F. Claxton1 et Brian M. Barth

De nouvelles approches visant à améliorer l'efficacité des thérapies à base de céramides présentent un intérêt pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA). La céramide est un sphingolipide bioactif qui est depuis longtemps reconnu comme un inducteur d'apoptose. Nous avons été les pionniers de l'effort visant à développer le nanoliposomal C6-céramide (Lip-C6) comme traitement anticancéreux et nous nous sommes récemment engagés dans des efforts visant à améliorer son efficacité thérapeutique. Le catabolisme des céramides par la céramidase acide puis par la sphingosine kinase 1 produit le métabolite oncogène sphingosine-1-phosphate (S1P). Par conséquent, dans la présente étude, nous avons émis l'hypothèse que le ciblage de cette voie métabolique avec l'inhibiteur de la sphingosine kinase 1 safingol augmenterait l'efficacité anti-LMA de Lip-C6. Nous avons généré et évalué des nanoliposomes encapsulant du safingol (Lip-Saf), en combinaison avec Lip-C6, en utilisant des lignées cellulaires de LMA et des échantillons primaires de patients atteints de LMA. Cette combinaison a exercé une efficacité thérapeutique synergique en utilisant les cellules HL-60 et KG-1, et une efficacité additive en utilisant les cellules HL-60/VCR. En revanche, la combinaison de Lip-C6 et Lip-Saf a produit un effet antagoniste en utilisant la lignée cellulaire LAM murine C1498 et cet effet a été corrélé à une augmentation de l'autophagie en tant que puissant mécanisme de survie à la leucémie. Curieusement, en utilisant un inhibiteur de la glycosylation des céramides, le tamoxifène nanoliposomal, nous avons observé une efficacité anti-LAM synergique en utilisant la lignée cellulaire C1498 démontrant que des manipulations uniques du métabolisme des céramides peuvent être prévalentes dans différentes LAM. Enfin, nous avons évalué les échantillons de patients atteints de LAM à pronostic favorable et à pronostic défavorable et observé l'efficacité combinatoire de Lip-C6 et Lip-Saf. Cela s'est reflété par une diminution de l'autophagie et une augmentation concomitante de l'apoptose, ainsi que par la capacité à bloquer la capacité de formation de colonies. Dans l’ensemble, ces résultats ont démontré que l’efficacité du Lip-C6 en tant que thérapie anti-AML expérimentale peut être considérablement améliorée par une combinaison avec des inhibiteurs du métabolisme des céramides.